Entrevista a Esther Barreiro, investigadora del CIBERES

martes, 31 de julio de 2018

El grupo de investigación que lidera Esther Barreiro en el Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM) centra su actividad científica en identificar los mecanismos biológicos que conducen a la pérdida de masa muscular en los pacientes portadores de enfermedades crónicas respiratorias, fundamentalmente la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y en pacientes con caquexia cancerosa. Una segunda línea de investigación es la relacionada con el desarrollo de cáncer de pulmón en aquellos pacientes portadores de enfermedades crónicas respiratorias, sobre todo la EPOC. En esta entrevista, la investigadora del CIBERES repasa los principales proyectos en los que trabaja su equipo en la actualidad.

-¿Cuál es el balance del trabajo investigador que vienen realizando el estudio de los mecanismos de pérdida de masa muscular en pacientes portadores de enfermedades crónicas respiratorias?

-Esta es la línea en la que tenemos el mayor número de publicaciones originales y revisiones por encargo, dado que llevamos muchos años trabajando en ella, y persigue identificar los mecanismos biológicos que conducen a la pérdida de masa muscular en los pacientes portadores de enfermedades crónicas respiratorias, fundamentalmente la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), y en segunda instancia los pacientes con caquexia cancerosa (cáncer de pulmón).

En los últimos 15 años hemos identificado diversos mecanismos tales como el estrés oxidativo y el fracaso de los antioxidantes, los eventos epigenéticos, el aumento de vías de degradación proteica, y diversos sistemas de señalización celular como implicados en el desarrollo de disfunción muscular y atrofia en los músculos de las extremidades inferiores (cuádriceps) en pacientes con EPOC y en aquéllos con caquexia cancerosa. Algunas investigaciones también se han realizado en el músculo respiratorio diafragma de los pacientes con EPOC.

En paralelo también hemos llevado a cabo estudios en modelos experimentales tanto en ratones como en cultivos celulares de tipo primario, procedentes de las muestras musculares extraídas de los pacientes. Los experimentos en los ratones nos han permitido identificar diversas vías de señalización así como administrarles diversos tratamientos farmacológicos con el fin de analizar la respuesta funcional y biológica de los músculos respiratorios y de las extremidades en diversos modelos experimentales de caquexia y atrofia muscular. Hemos perseguido objetivos similares en los modelos de cultivos primarios de células musculares procedentes de muestras musculares de pacientes con EPOC. Los resultados obtenidos hasta la fecha han sido muy prometedores y esperamos que aún lo sean más los estudios que tenemos actualmente en marcha.

-También investigan los mecanismos implicados en el desarrollo de cáncer de pulmón en pacientes con EPOC…

-Efectivamente, una segunda línea de trabajo es la relacionada con el desarrollo de cáncer de pulmón en aquellos pacientes portadores de enfermedades crónicas respiratorias, sobre todo la EPOC. Se trata de una línea de investigación más reciente en nuestro grupo y sobre la que también hemos publicado bastantes trabajos originales e incluso alguna revisión en revistas internacionales. El objetivo principal de esta línea es la de identificar claramente aquellos mecanismos biológicos que permitan definir un perfil característico de expresión de ciertos marcadores en los tumores y en la sangre de los pacientes con cáncer de pulmón que tienen una EPOC subyacente.

Hasta el momento hemos podido demostrar la contribución del aumento del estrés oxidativo, la inflamación y particularmente la vía Th1, ciertos eventos epigenéticos y los microRNAs, como los mecanismos cuya expresión resultó predominante en los pacientes con cáncer de pulmón y EPOC respecto de los pacientes con cáncer sin EPOC subyacentes. Actualmente, nuestro grupo está trabajando en la elucidación de los eventos inflamatorios y del sistema inmune que puedan permitirnos identificar patrones específicos de expresión de los mismos en los tumores de los pacientes con EPOC. Nuestro objetivo primordial es demostrar que estos pacientes pueden tener una respuesta inflamatoria aumentada respecto de los pacientes sin EPOC, hecho que podría favorecer la respuesta a diversos tratamientos antiinflamatorios como la inmunoterapia contra ciertos agentes farmacológicos. Al igual que en la primera línea, en este caso, también disponemos de modelos experimentales en ratones para complementar los estudios realizados en los pacientes.

-Recientemente, publicaba una investigación en esta línea en la que se señalan varios mecanismos biológicos que predisponen a los pacientes con EPOC al desarrollo de cáncer de pulmón, ¿cuáles han sido las conclusiones de este estudio?

-En los últimos estudios hemos podido demostrar la existencia de un perfil de marcadores epigenéticos característico en los pacientes con EPOC y cáncer de pulmón. Dichos mecanismos regulan procesos implicados en el crecimiento tumoral, los cuales también estaban alterados de forma diferencial en los tumores de los pacientes con EPOC.

-¿Cuál es el potencial de estos hallazgos para el desarrollo de futuras terapias?

-Estos resultados permiten conocer mejor los mecanismos biológicos implicados en el desarrollo de tumores en los pacientes con EPOC. Dichos mecanismos podría favorecer la identificación de dianas terapéuticas más dirigidas de forma selectiva a los pacientes con EPOC.

-¿En qué aspectos concretos centran actualmente su trabajo en esta línea de investigación?

-Nuestro trabajo actual se centra en la identificación de fenotipos inmunes específicos en los tumores y en muestras sanas de pulmón de pacientes con EPOC respecto de los pacientes sin EPOC. El objetivo fundamental es establecer potenciales patrones de respuesta inmune e inflamatoria específicas que contribuyan a identificar los pacientes más susceptibles de responder a la inmunoterapia o a otro tipos de tratamientos biológicos similares. Por otro lado también tenemos en marcha otros proyectos en los que se persigue identificar mecanismos que permitan paliar los efectos devastadores de la caquexia en modelos experimentales y en pacientes.

-¿Cuáles considera que son los principales desafíos para la investigación los campos de trabajo que centran su actividad?

-El desafío más importante no solo para nuestro grupo, sino para todos los grupos en general, suele ser siempre la financiación. Esta es limitada y ello puede condicionar el desarrollo de ciertos tipos de proyectos así como el capital humano que representan los investigadores.

-¿Cuáles considera que han sido hasta el momento los proyectos de investigación más relevante en los que ha participado dentro de la estructura del CIBERES y cuál es el balance de esta actividad investigadora?

-En los últimos años, en el marco de la estructura del CIBERES he podido trabajar en el Programa de Cáncer de Pulmón bajo la coordinación del Dr. Monsó y, actualmente, del Dr. Seijo, en el desarrollo de diversos proyectos sobre la identificación de marcadores moleculares de estadificación del cáncer en pacientes integrantes de varias cohortes nacionales en las que participan diversos grupos de nuestro país. Parte de los resultados de dichas investigaciones han sido publicados en revistas internacionales, mientras que está previsto que se publiquen los próximos en otras revistas a lo largo de este año o del que viene.

-Esta primavera ha sido nombrada miembro del comité de Planificación de la Asamblea de la American Thoracic Society (ATS), ¿qué implica esta posición en una sociedad científica tan prestigiosa?

-Esta posición implica un nuevo reto y a la vez un compromiso como investigadora con las sociedades científicas más directamente relacionadas con mi área de conocimiento, como son las enfermedades respiratorias. También es un orgullo y un honor que desde otro país, en el que tienen numerosos investigadores, piensen en uno de nosotros al otro lado del Atlántico para formar parte de un comité científico como es el comité de Planificación de la Asamblea de la ATS. Por otro lado, la participación en este comité no está exenta de trabajo ni de actividades que se tendrán que ejecutar en los tiempos marcados por la sociedad ATS.

-¿Tiene algún nuevo proyecto de investigación en previsión?

-Sí, como es sabido en el ámbito de la investigación debemos reinventarnos cada día. De lo contrario corremos el riesgo de perder el tren y de que éste no vuelva a pasar o tarde en llegar de nuevo. Así, en nuestro grupo estamos trabajando en el estudio de los potenciales efectos beneficiosos de los inhibidores de la familia de enzimas PARP en la caquexia cancerosa y en el cáncer de pulmón. Se trata de un proyecto muy nuevo, que esperamos comenzar en breve, y para el que se ha solicitado financiación recientemente al FIS (ISC-III). Trabajos recientes de nuestro grupo pusieron de manifiesto como la ausencia de expresión de los enzimas PARP-1 y PARP-2 en ratones transgénicos mejoró sustancialmente los niveles de caquexia y de pérdida de masa muscular, a la vez que redujo el tamaño de los tumores en los animales. La ventaja de la utilización de los inhibidores farmacológicos en este proyecto es que éstos ya están disponibles comercialmente para el tratamiento del cáncer de ovario (Rucaparib). Nuestro objetivo para los próximos años será el poder demostrar que dicho tratamiento puede mejorar también la caquexia cancerosa y probablemente la carga tumoral en pacientes con cáncer de pulmón.