Un estudio liderado por la Universidad de Barcelona (UB) y CIBERES ha descubierto por qué los dos principales tipos de cáncer de pulmón, el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma escamoso, responden de forma diferente a los tratamientos antiangiogénicos, es decir, a los fármacos que bloquean la formación de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer. Los resultados, publicados en la revista Cell Death & Disease, muestran que estas diferencias dependen en gran parte del ambiente que rodea a los tumores, especialmente de unas células benignas muy abundantes llamadas fibroblastos. Este hallazgo abre la puerta al desarrollo de terapias más personalizadas, adaptadas a las características específicas del microambiente de cada tipo de tumor.
"El estudio pone de manifiesto que el microambiente tumoral rico en fibroblastos no es un simple espectador, sino un actor clave que condiciona la evolución del tumor. Los fibroblastos asociados al tumor pueden modelar la red vascular, la disponibilidad de oxígeno y nutrientes y, potencialmente, también la diseminación metastática y la respuesta inmune", explica Jordi Alcaraz, profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB e investigador del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), el Hospital Clínic de Barcelona y el Área de Enfermedades Respiratorias del CIBER (CIBERES), que ha liderado la investigación.
Se trata de un trabajo colaborativo internacional, del que es primera autora la investigadora de la UB Natalia Díaz Valdivia, y que ha contado con la participación de expertos del Instituto Catalán de Oncología, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), la Clínica Mayo (Estados Unidos), el Instituto Francis Crick (Reino Unido), el Instituto Garvan de Investigación Médica y la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia).
Una de las terapias más prometedoras contra el cáncer de pulmón —la primera causa de muerte por cáncer a escala mundial— es la inmunoterapia, una herramienta terapéutica que potencia la capacidad del sistema inmunitario para atacar a las células cancerosas. A pesar de su potencial, la mayoría de los pacientes no responden a la inmunoterapia, y una de las estrategias planteadas para aumentar su eficacia es combinarla con fármacos antiangiogénicos, que pueden ayudar a normalizar los vasos sanguíneos tumorales y reducir la supresión de la respuesta inmune del organismo.
"Hasta ahora, el carcinoma escamoso, el segundo tipo más frecuente de cáncer de pulmón, ha quedado excluido de esta prometedora estrategia terapéutica combinada, ya que ha sido históricamente resistente a las terapias antiangiogénicas, a diferencia del adenocarcinoma de pulmón, que es el subtipo más frecuente", explica.
Para analizar estas diferencias, el equipo de investigación ha estudiado distintos marcadores relacionados con la formación de vasos sanguíneos y la falta de oxígeno en los principales tipos de cáncer de pulmón. Este análisis integral ha permitido identificar cómo los fibroblastos del tumor influyen en la creación de nuevos vasos sanguíneos, un impacto que también se ha podido validar en muestras de pacientes y modelos animales.
Los resultados muestran que el adenocarcinoma presenta una angiogénesis mucho más activa y funcional, con más oxígeno y menos muerte celular, mientras que el carcinoma escamoso tiene una formación de vasos sanguíneos dentro del tumor más deficiente y un entorno más ácido y con menos oxígeno. Según el grupo de investigación, esta diferencia dependería en gran parte de los fibroblastos, que proporcionan un apoyo logístico esencial para el desarrollo tumoral y la resistencia a los fármacos.
"Hemos observado que, en el adenocarcinoma, estos fibroblastos favorecen la formación de vasos sanguíneos mediante la sinergia entre el factor de crecimiento endotelial vascular y el TIMP-1, un nuevo factor proangiogénico", explica el investigador.
"En cambio —continúa—, en el carcinoma escamoso, la formación de vasos es ineficiente debido a cambios moleculares en los fibroblastos asociados a una mayor exposición al tabaco, lo que genera tumores con menos oxígeno, es decir, más hipóxicos".
Estos resultados tienen diversas implicaciones biomédicas. En primer lugar, ayudan a explicar por qué los tratamientos antiangiogénicos han funcionado históricamente bien en el adenocarcinoma de pulmón, pero no en el carcinoma escamoso.
Por otra parte, la mayor angiogénesis observada en el adenocarcinoma indicaría, según los investigadores, un mecanismo sencillo para explicar por qué estos tumores suelen hacer metástasis antes que el carcinoma escamoso, ya que la metástasis requiere que las células tumorales accedan a la red de vasos sanguíneos para desarrollarse.
Estas diferencias en el microambiente tumoral refuerzan la idea de que los diversos subtipos de cáncer de pulmón requieren estrategias terapéuticas distintas. «Especialmente ahora que las combinaciones de inmunoterapia y fármacos antiangiogénicos están adquiriendo un papel central en oncología», añade Alcaraz.
En este sentido, los investigadores proponen que, en lugar de aplicar aproximaciones uniformes, tanto la angiogénesis como el microambiente tumoral se incorporen como criterios para estratificar a los pacientes y seleccionar los tratamientos.
Esto podría incluir el uso de biomarcadores tales como el TIMP-1 para identificar tumores más dependientes de vías moleculares que promueven la formación de vasos sanguíneos, así como el desarrollo de combinaciones racionales entre inmunoterapia y terapias dirigidas al microambiente. «Por ejemplo, nuestros resultados sugieren que el adenocarcinoma podría beneficiarse más de tratamientos dirigidos contra vías proangiogénicas específicas como SMAD3 o el TIMP-1, mientras que en el carcinoma escamoso podría ser más relevante intervenir sobre la hipoxia o la acidosis tumoral», apunta Alcaraz.
Los investigadores también destacan la necesidad de desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas contra el TIMP-1 en el adenocarcinoma, puesto que actualmente no se dispone de ningún inhibidor específico.
En este contexto, el gran reto actual y futuro es trasladar estos prometedores descubrimientos al contexto clínico: «Identificar biomarcadores robustos, como el TIMP-1, validarlos prospectivamente y demostrar que la modulación del microambiente tumoral puede mejorar realmente la respuesta terapéutica de los pacientes», concluye el profesor de la UB.
Referencia
Díaz-Valdivia, N., et al. «Antagonistic SMAD2/3 control of TIMP-1, VEGF-A, and hypoxia signaling in myofibroblasts shapes histotype-specific angiogenesis in lung cancer», Cell Death & Disease, 2026. DOI: 10.1038/s41419-026-08677-2.
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