Fibrosis Pulmonar

Coordinador: Dr. Ernest Sala Llinas

Desarrollo de una terapia novel para la fibrosis pulmonar basada en la reactivación de la actividad de la telomerasa utilizando un péptido específico.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) esporádica y la fibrosis pulmonar familiar (FPF) son enfermedades respiratorias raras con una mal prognostico (supervivencia media de 3-5 años).

Además, el número de pacientes que sufren FP en un estado miembro de la UE concreto es limitado, lo que desafía la investigación traslacional entre otros avances clínicos. Por lo que existe una necesidad evidente de colaboración transnacional y enfoques multifacéticos. La línea PF de CIBERES ha creado una red de investigación traslacional multidisciplinar internacional que centrada en el estudio de vías fibrogénicas en el pulmón. La red incluye a clínicos expertos y excelentes investigadores básicos con capacidades complementarias en modelos de fibrosis pulmonar y mutaciones de los telómeros, terapia y regulación celular, desarrollo de vectores y nanopartículas y en poner a punto las biotecnologías requeridas para generar un verdadero enfoque traslacional en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Hoy en día, solo dos tratamientos antifibróticos han demostrado ralentizar la progresión de la enfermedad, pero sin efecto curativo. Además, no todos los pacientes se pueden beneficiar de estos tratamientos, probablemente debido a la heterogeneidad de la patogénesis fibrótica pulmonar (bioquímica, genética y epigenética) y la ausencia de una terapia personalizada basada en vías específicas desreguladas. El pulmón fibrótico presenta un modelo de gran complejidad que no puede realizar una reparación normal del tejido debido a diferentes modificaciones de la matriz extracelular y de los mecanismos celulares, lo que provoca las típicas cicatrices de estos pulmones. Los resultados de la anterior línea de fibrosis pulmonar de CIBERES demuestran el papel de glicoproteínas de matriz extracelular específicas en la actividad del fibroblasto, nuevas vías fibrogénicas implicadas que se podrían regular y en algunos casos, aspectos genéticos que podrían permitir un diagnóstico más temprano, predisposición y podrían incluso identificar algunos pacientes que se pudieran beneficiar de terapias dirigidas.

Recientemente, alteraciones genéticas como las mutaciones del gen de la telomerasa con pérdida de función y el acortamiento del telómero se han descrito como factores principales de desarrollo de la enfermedad en algunos casos. El acortamiento de telómeros ha sido observado en el 25-50% de los pacientes con FPI/FPF y se asocia a una peor prognosis. Las mutaciones en genes complejos de telomerasas TERT, TERC y DKC1 producen acortamiento del telómero y envejecimiento acelerado.

Durante los últimos 3 años, la línea de Fibrosis Pulmonar de CIBERES ha contribuido al conocimiento de la biología del telómero y la identificación de su implicación en una gran proporción de pacientes de PFI/FPF, lo que ha impulsado la búsqueda de un tratamiento celular que invirtiera este desorden funcional. El equipo que constituye esta línea ha demostrado un comportamiento celular fibrótico distinto dependiendo de la longitud del telómero y de la actividad de la telomerasa. Un péptido específico recupera la actividad de la telomerasa de determinadas células mutadas, evitando el acortamiento progresivo del telómero.

Objetivos

El propósito de nuestros actuales estudios es evaluar los beneficios de este nuevo péptido ya aceptado por la AEM (Agencia Española del Medicamento) y la FDA (Agencia Estadounidense de Alimentos y Medicamentos) para uso humano y sus modificaciones y administración a células específicas en fibrosis pulmonar. El proyecto utilizará un modelo knock-down de telomerasa de ratón y evaluará el efecto antienvejecimiento en células fibróticas de pacientes de PFI/FPF. El nuevo enfoque terapéutico pretende ser el primer tratamiento personalizado y curativo de la PFI/FPF con acortamiento de telómeros.