Nuevo modelo preclínico para el estudio del fenotipo exacerbador frecuente en pacientes EPOC

Junkal Garmendia y Carlos Ortiz de Solórzano
CIBER | martes, 27 de julio de 2021

Un trabajo colaborativo del CIBERES y el CIBERONC publicado en Virulence presenta un nuevo modelo preclínico para el estudio del fenotipo agudizador en pacientes que sufren Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

El término fenotipo aplicado a la EPOC se refiere a los atributos de la enfermedad que describen diferencias entre individuos con EPOC en relación a parámetros con significado clínico. El curso clínico de la EPOC se ve salpicado por agudizaciones o exacerbaciones, que son episodios de inestabilidad clínica. El fenotipo exacerbador frecuente implica la ocurrencia de al menos dos agudizaciones el año previo. La presencia de microorganismos potencialmente patógenos en las vías aéreas, sean colonizadores o de nueva entrada, crea condiciones favorables para el desarrollo de estas nuevas agudizaciones. La ausencia de modelos preclínicos reproducibles, fácilmente manejables y bien caracterizados que recapitulen características de este fenotipo clínicamente relevante dificulta el estudio de sus bases moleculares.

El trabajo co-liderado por Junkal Garmendia, investigadora del Instituto de Agrobiotecnología (IdAB-CSIC) y jefa de grupo del CIBERES, y Carlos Ortiz de Solórzano investigador del grupo del CIBERONC liderado por Luis Montuega en la Fundación para la Investigación Médica Aplicada (Navarra), propone un nuevo modelo preclínico basado en la infección respiratoria recurrente de ratones que han desarrollado previamente una lesión enfisematosa. El patógeno oportunista empleado para modelar la agudización infecciosa fue Haemophilus influenzae por su aislamiento frecuente en muestras respiratorias de pacientes EPOC recogidas en episodios de exacerbación. En línea con el principio de las tres erres, la caracterización de este modelo fue realizada mediante la combinación de metodología convencional ex vivo (recuento bacteriano en órganos, histopatología, cuantificación de marcadores inflamatorios) con técnicas no invasivas de imagen in vivo (microtomografía computerizada de rayos X) y tests de función pulmonar. De esta manera, generamos información sobre la extensión y duración de la infección, así como de la evolución de la lesión enfisematosa, la capacidad pulmonar y la respuesta inflamatoria del individuo infectado, y de su recuperación a lo largo del tiempo.

"Nuestras observaciones indicaron que, si bien tras una primera exacerbación infecciosa la lesión enfisematosa retrasa la recuperación de la función pulmonar del individuo infectado, la infección recurrente amplifica de forma muy notable los efectos de la exacerbación a todos los niveles, aumentando tanto el tiempo necesario para eliminar la infección como para recuperar la función pulmonar y reducir la sobre-inflamación producida por la reinfección", aseguran los coordinadores del trabajo.

"Queremos destacar- prosiguen los investigadores- que el historial de exacerbaciones previas es el factor más frecuentemente asociado al fenotipo agudizador de los pacientes que sufren EPOC, y este nuevo modelo preclínico lo refleja perfectamente, por lo que esperamos sea de utilidad". Además de su potencial para el estudio de las bases biológicas del fenotipo exacerbador asociado a la EPOC, este modelo mostró utilidad en el ámbito de la evaluación farmacológica preclínica, a través de la administración del antibiótico-inmunomodulador azitromicina tras una infección recurrente, que fue realizada como prueba de concepto.

La relevancia clínica del fenotipo exacerbador frecuente es muy notable. "Por tanto, disponer de herramientas y sistemas modelo que nos permitan entender los mecanismos subyacentes contribuirá a la generación del conocimiento necesario para guiar futuros desarrollos terapéuticos frente a la EPOC" concluyen los doctores Garmendia Ortiz de Solórzano.

Modelo preclínico del fenotipo EPOC exacerbador frecuente. El tabaquismo altera la inmunidad respiratoria facilitando el acceso de bacterias patógenas a las vías respiratorias cuya colonización cataliza un círculo vicioso que contribuye a la progresión de la enfermedad. La administración de elastasa (E) modeló el aumento de la actividad elastolítica característico del pulmón enfisematoso, y la infección pulmonar bacteriana (I) moduló la exacerbación. La caracterización longitudinal, bilateral (patógeno y hospedador), y multi-nivel (individuo-órgano-tejido-célula-molécula) del modelo mostró que la infección contribuye a disminuir la función pulmonar y aumentar la inflamación respiratoria. Estos parámetros retornan a la situación basal tras eliminar la infección, si bien el retorno es posterior a dicha eliminación, y se enlentece aún en pulmones con daño enfisematoso, respecto a pulmones control (V). Resumen en gráfica superior izquierda: E+/I+, líneas continuas; V+/I+, líneas discontinuas.

La infección recurrente (I2) exacerba esta brecha, aumentando de forma muy significativa los tiempos de recuperación pulmonar. Resumen infección recurrente, gráfica superior derecha: E+/I2+, líneas continuas; V+/I2+, líneas discontinuas. El modelo E+/I2+ emula características del fenotipo exacerbador frecuente de EPOC. En ambas gráficas superiores: carga bacteriana, líneas azules; función pulmonar y micro-CT, líneas negras.

Referencia del artículo

Este trabajo ha sido publicado en: Development and multimodal characterization of an elastase-induced emphysema mouse disease model for the COPD frequent bacterial exacerbator phenotype.Rodríguez-Arce I, Morales X, Ariz M, Euba B, López-López N, Esparza M, Hood DW, Leiva J, Ortíz-de-Solórzano C, Garmendia J.Virulence. 2021 Dec;12(1):1672-1688. doi: 10.1080/21505594.2021.1937883.