Un tratamiento innovador mejora el neurodesarrollo en dos niños con enfermedad de Menkes

Un equipo internacional liderado por Francesc Palau, investigador principal en el área de enfermedades raras del CIBER (CIBERER), Investigador Distinguido SJD, y jefe del grupo de investigación de Neurogenética y Medicina Molecular del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), ha publicado un artículo en The Journal of Clinical Investigation con los primeros resultados clínicos que demuestran que la terapia con elesclomol-cobre (ES-Cu) puede mejorar el neurodesarrollo en niños con enfermedad de Menkes, que actualmente no dispone de ningún tratamiento aprobado.

Síndrome de Menkes

Mañana, 29 de noviembre, se celebra el Día de Concienciación sobre el Síndrome de Menkes, una enfermedad genética minoritaria causada por mutaciones en el gen ATP7A, que controla el transporte del cobre en el organismo. Se trata de un trastorno hereditario ligado al cromosoma X, por lo que afecta principalmente a niños. Las personas afectadas presentan un mal pronóstico, con un claro deterioro a partir de los tres años.

Las personas con Menkes no pueden distribuir el cobre de forma adecuada, un elemento esencial para el funcionamiento de diversos enzimas, lo que provoca problemas en el desarrollo del cerebro, alteraciones en la formación del tejido conectivo, afectación del sistema nervioso, debilidad muscular y problemas de crecimiento, entre otras manifestaciones.

El estudio describe la respuesta terapéutica de dos pacientes diagnosticados en los primeros días de vida gracias a antecedentes familiares. Ambos presentaban mutaciones en el gen ATP7A, que impiden el transporte correcto del cobre en el organismo y provocan un deterioro neurológico progresivo. Hasta ahora, los tratamientos basados en cobre-histidina habían mostrado una eficacia limitada y muy condicionada por el diagnóstico precoz y la actividad residual de la proteína ATP7A.

Terapia con elesclomol-cobre

Elesclomol es una molécula pequeña y lipofílica capaz de entrar con facilidad en el interior de las células. Cuando se une al cobre (Cu²⁺) forma un complejo estable llamado ES-Cu. En la enfermedad de Menkes, la proteína ATP7A no funciona correctamente e impide que el cobre llegue a los órganos que lo necesitan —especialmente al sistema nervioso—, lo que provoca un déficit grave de esta función esencial.

La terapia ES-Cu permite transportar el cobre de manera más eficiente al interior de las células, atravesando las membranas con mayor facilidad y llegando a tejidos donde los tratamientos convencionales tienen una eficacia limitada. De este modo, facilita que el cobre se incorpore correctamente a los enzimas que dependen de él y pueda ejercer sus funciones biológicas.

Mejoras claras en desarrollo cognitivo, lenguaje y motricidad

Bajo un protocolo de uso excepcional aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y coordinado con la Menkes International Association, los niños recibieron ES-Cu en forma de inyección subcutánea semanal, ajustando la dosis de manera progresiva. El tratamiento se combinó con cobre-histidina, regulando su administración para evitar un exceso de cobre.

Las valoraciones neuroconductuales, realizadas periódicamente con la escala Bayley-III, mostraron:

• Mejoras relevantes en todas las áreas del desarrollo en el paciente de mayor edad (NP#1), que pasó de percentiles inferiores al 5% a valores dentro de la normalidad en las áreas cognitiva, de lenguaje expresivo y motricidad fina.
  
  
• Mantenimiento correcto del desarrollo en el paciente menor (NP#2), que no manifestó las regresiones habituales asociadas a la enfermedad.
  
  
• Un beneficio adicional cuando el tratamiento se inicia de forma muy precoz, lo que indica la importancia de una intervención inmediata.

Primeras evidencias de que el tratamiento atraviesa la barrera hematoencefálica

Además de la mejora neuroconductual, el equipo observó:

• Cambios positivos en la estructura del cabello, característica afectada en la enfermedad de Menkes.
• Niveles estables de cobre y ceruloplasmina en sangre.
• Detección de cobre en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que ES-Cu puede facilitar la llegada de cobre al cerebro, un aspecto clave para frenar el daño neurológico.

A pesar de estos avances, algunos síntomas relacionados con el tejido conectivo —como problemas pulmonares o tortuosidad vascular— persistieron, lo que indica que será necesario optimizar aún más la distribución del cobre en los distintos tejidos.

Un paso decisivo hacia el primer ensayo clínico

Los resultados representan la primera evidencia clínica de que la terapia con ES-Cu es segura y potencialmente eficaz en niños con enfermedad de Menkes. Según los autores, estos datos sientan las bases para impulsar el primer ensayo clínico formal con un mayor número de pacientes, con el objetivo de evaluar su seguridad, la dosificación óptima y la eficacia a largo plazo.

“Ahora es necesario validar estos resultados en un ensayo clínico más amplio que nos permita establecer la mejor dosis, la mejor estrategia terapéutica y entender hasta dónde podemos llegar con este tratamiento”, señala el Dr. Francesc Palau.

El estudio ha sido posible gracias a la colaboración entre equipos clínicos y de investigación del IRSJD, HSJD, CIBERER, Hospital Materno-Infantil del H.U.R. de Málaga, Hospital Universitario de León y centros internacionales de referencia, y cuenta con el apoyo de la Menkes International Association, la Fundación Amigos de Nono, la Fundación Ramón Areces, la Agencia Española de Investigación y varios proyectos financiados por los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos.

Referencia del artículo: 

Godoy-Molina E, Serrano NL, Jiménez-González A, Villaronga M, Marqués Pérez-Bryan RM, Varela-Fernández R, et al. Elesclomol-copper therapy improves neurodevelopment in two children with Menkes disease. The Journal of Clinical Investigation. 2025;135(19):e193107. doi:10.1172/JCI193107.