Revelan las claves genómicas de la evolución adaptativa de bacterias patógenas en el pulmón de los pacientes con EPOC

De izq. a dcha: Ariadna Fernández-Calvet (co-primera autora del trabajo); Nahikari López-López; Junkal Garmendia (responsable del trabajo); Begoña Euba (co-autora del trabajo); Celia Gil-Campillo.
CIBER | martes, 23 de octubre de 2018

Las vías bajas del sistema respiratorio humano, y en particular los pulmones, se consideraron “estériles” hasta principios de esta década, momento en el que la utilización de técnicas de secuenciación masiva de ADN mostraron la existencia de un microbioma pulmonar humano, con estructura y composición variables según el sujeto en estudio, su capacidad pulmonar, la ocurrencia de patologías respiratorias de base, etc. Este avance tecnológico abrió paso al estudio de claves genómicas de adaptación de patógenos bacterianos oportunistas de origen ambiental que causan infección pulmonar persistente en pacientes crónicos. De hecho, la evidencia de rasgos genómicos de evolución adaptativa de Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia dolosa in vivo durante la infección pulmonar crónica de pacientes que sufren fibrosis quística es paradigmática en este campo de estudio.

Ahora, el trabajo liderado por Junkal Garmendia, investigadora del CIBERES en el Instituto de Agrobiotecnología (IdAB-CSIC) y realizado en colaboración con investigadores de la Universidad de Drexel (EE.UU.) y del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), va un paso más allá, identifica las claves genómicas de pato-adaptación de la bacteria Haemophilus influenzae, y determina el significado biológico de las mismas. H. influenzae forma parte del microbioma respiratorio humano en vías altas, y es también un patógeno oportunista causante de infección pulmonar persistente en pacientes que sufren enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Según la Organización Mundial de la Salud, la EPOC es la tercera causa más frecuente de muerte a nivel mundial, por lo que entender las bases biológicas de su infección crónica concomitante es clave para dirigir nuevos desarrollos terapéuticos.

Para identificar la variación genómica bacteriana asociada a la infección del pulmón EPOC, los investigadores secuenciaron el genoma de 92 cepas de H. influenzae aisladas de muestras clínicas de esputo recogidas de 13 pacientes con EPOC durante visitas sucesivas al Hospital Universitario de Bellvitge (HUB) entre los años 2000 y 2014.

A continuación, establecieron linajes clonales de H. influenzae, la relación filogenética de los mismos, y la distribución de cepas pertenecientes al mismo linaje clonal aisladas de un mismo paciente en visitas sucesivas, o aisladas de más de un paciente, lo que fue indicativo de su posible transmisión entre pacientes.

Asímismo, buscaron genes con mutaciones recurrentesen cepas de varios linajes clonales y aisladas de varios pacientes, ya que esta recurrencia es indicativa de su carácter adaptativo. Encontraron que aproximadamente un tercio de los linajes clonales establecidos contienen cepas con polimorfismos (cambios en la secuencia génica) en el gen fadL/ompP1.

Un alto porcentaje de estos polimorfismos dieron lugar a variantes inactivas o no-funcionales de este gen. El gen fadL/ompP1 codifica una proteína con dos funciones bien diferenciadas. Por una parte, FadL se une a modo de ligando al receptor hCEACAM1 (del inglés, human carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1), facilitando la infección del epitelio respiratorio por H. influenzae. Por otra parte, FadL importa moléculas de ácido graso desde el medio externo al interior de la bacteria, lo que provoca su muerte porque H. influenzae no puede procesar estas moléculas que a su vez tienen efecto detergente. La inactivación natural de FadL durante la infección pulmonar de pacientes con EPOC tiene dos consecuencias. Se reduce la capacidad de H. influenzae para infectar el epitelio respiratorio, al no poder unirse a hCEACAM1; sin embargo, aumenta su supervivencia frente al efecto letal de los ácidos grasos. La inactivación natural de fadL ocurre únicamente en cepas de H. influenzae aisladas de vías respiratorias bajas, por lo que se trata claramente de un rasgo genómico de pato-adaptación pulmonar.

"La relevancia clínica de esta observación es muy notable porque los ácidos grasos de cadena larga son biomarcadores inflamatorios en el pulmón de los pacientes con EPOC. Por tanto, el aumento de resistencia a este tipo de moléculas por parte de patógenos persistentes en este nicho pulmonar es un rasgo pato-adaptativo con gran significado biológico, que servirá como guía en futuros desarrollos terapéuticos frente a la EPOC", concluye la Dra. Garmendia.

 

Referencia del artículo científico:

Antagonistic pleiotropy in the bifunctional surface protein FadL (OmpP1) during adaptation of Haemophilus influenzae to chronic lung infection associated with chronic obstructive pulmonary disease. MBio (Moleres et al., MBio. 2018 Sep 25;9(5). pii: e01176-18. doi: 10.1128/mBio.01176-1).

Este trabajo ha sido destacado en la sección Journal Club de la revista PNAS (http://blog.pnas.org/2018/10/journal-club-being-less-infectious-pays-off-for-lung-pathogen/).