La línea de trabajo que lidera Ana Falcón Escalona, investigadora del CIBERES en el Centro Nacional de Biotecnología-CSIC, se centra en el estudio de diferentes mecanismos de patogenicidad y/o atenuación del virus de la gripe, no sólo en virus de laboratorio, sino también especialmente en virus que circulan en la población humana. Uno de sus objetivos prioritarios se centra actualmente en el conocimiento de la patología cardiaca asociada al virus de la gripe. En esta entrevista, repasa este y otros proyectos de investigación que desarrolla con su equipo.
-¿En qué tipo de estudios se concreta la línea investigación que desarrollan en torno a los virus de la gripe?
-La línea principal de investigación que desarrollamos se divide en dos áreas de estudio concretas: por un lado estudiamos la generación de diferente cantidad de material genético viral defectuoso (DVGs) por distintos virus y su relación con la respuesta inmune del huésped; por otro lado, evaluamos la capacidad de algunos virus particularmente patogénicos para generar un daño cardiaco además de patología pulmonar.
-¿Cómo facilita la estructura del CIBERES la colaboración en este campo de investigación y qué frutos está dando?
-CIBERES facilita y fomenta enormemente la colaboración entre investigadores clínicos y básicos en el área de Enfermedades Respiratorias a través de encuentros y reuniones científicas, financiación específica y movilización de personal investigador entre los distintos grupos de CIBERES, de otras áreas CIBER, y de grupos externos para la ampliación de conocimiento. Estas acciones posibilitan la obtención de resultados transferibles a la sociedad. Además, formar parte de la estructura de CIBERES me ha permitido la colaboración con investigadores de otras áreas de CIBER, muy relevantes para el desarrollo de mi línea actual. Estas colaboraciones transversales enriquecen mucho nuestros estudios y el conocimiento que finalmente tenemos del virus de la gripe y de su relevancia clínica. También es muy importante el apoyo de las Plataformas de Transferencia Tecnológica, Biobanco Pulmonar, o el Departamento de Gestión de Proyectos, entre otros.
-Hace unos meses identificaba un marcador viral que permitía predecir la gravedad de la gripe, ¿cómo funciona este mecanismo y qué ventajas aporta al abordaje de la prevención o tratamiento de la infección por gripe?
-La gripe es particularmente peligrosa para los bebés, los ancianos y las personas con problemas médicos subyacentes, aunque las personas sanas también pueden experimentar una infección grave por este virus. En este sentido, es bien conocido que entre las múltiples cepas del virus de la gripe que circulan anualmente, algunas son más virulentas que otras. Hasta ahora se habían encontrado marcadores de gravedad para cepas específicas, pero no un marcador más general como el que describimos, que se aplica a múltiples cepas y resultaría más útil en la toma de decisiones clínicas y en el diseño de estrategias de prevención.
Para identificar este marcador, hemos colaborado con otras instituciones sanitarias y de investigación, incluyendo el Centro Nacional de Microbiología, y nos hemos centrado en los genomas virales defectuosos (DVGs). Estas moléculas, que consisten en fragmentos de ARN viral con información genética defectuosa, se encuentran en múltiples cepas del virus de la gripe.
Trabajos anteriores sugerían que los DVGs activan el sistema inmunológico en animales infectados, y podrían restringir la gravedad de la infección por gripe, por lo que en este estudio nos centramos en probar si estas moléculas servirían como un marcador general de la gravedad de la gripe.
Se puso a prueba la validez de este marcador tanto en ratones infectados como en cultivos de células de tejido respiratorio humano con diferentes cepas del virus de la gripe A H1N1, el subtipo responsable de la pandemia de gripe de 2009. Los resultados obtenidos revelaron que las cepas que acumulaban niveles más bajos de DVG en los cultivos celulares también produjeron una infección más grave en los ratones.
También analizamos los genomas de virus aislados procedentes de muestras de pacientes que experimentaron una infección grave requiriendo su admisión en una unidad de cuidados intensivos (UCI), o fallecieron tras la infección por gripe durante la pandemia de 2009 o brotes posteriores de gripe de características similares. Encontramos que las cepas H1N1 que causaban síntomas severos tenían significativamente menos acumulación de DVG que las cepas de gripe A obtenidas de personas que sólo experimentaban síntomas leves.
En conjunto, estos resultados sugieren que los niveles bajos de DVGs pueden indicar un mayor riesgo de enfermedad grave en pacientes infectados con el virus de la gripe A. A diferencia de los marcadores actuales, esencialmente asociados a cambios en proteínas, este nuevo marcador está relacionado con el material genético viral, el ARN.
Con más investigaciones, estos hallazgos podrían ayudar a predecir la gravedad de la gripe, guiar el tratamiento del paciente e informar las estrategias de prevención de la gripe.
-¿Podremos mejorar la efectividad de las vacunas de la gripe?
-A corto plazo nuestros estudios no están directamente enfocados a la mejora de la efectividad de las vacunas. Sin embargo, la descripción y el conocimiento de nuevos mecanismos de atenuación del virus nos permitirían mejorar la seguridad de las vacunas sin afectar sustancialmente su producción. Estas son dos cualidades imprescindibles para la generación de vacunas, y actualmente tenemos en fases muy avanzadas de evaluación una patente relacionada con la mejora de las vacunas de la gripe en este sentido.
-¿Y la eficacia de los antivirales para el tratamiento de esta y otras infecciones respiratorias por virus? ¿investigan nuevas dianas terapéuticas en este sentido?
-En efecto, nuestro grupo de investigación forma parte de la Línea Interacciones Huésped-Patógeno (IHP) dentro de CIBERES, cuyo objetivo es la explotación de nuevas dianas terapéuticas dirigidas al patógeno y al huésped como estrategias antimicrobianas frente a las infecciones respiratorias. Los miembros del consorcio IHP concentran esfuerzos para desarrollar estrategias efectivas para vencer la infección respiratoria provocada por diversos microorganismos patógenos humanos de gran importancia socio-económico-sanitaria. Entre estos patógenos, se incluyen el virus de la gripe y el virus respiratorio sincitial (RSV) en el grupo coordinado por la Dra. Amelia Nieto. En concreto, nuestro objetivo final es el estudio exhaustivo de los mecanismos de patogenicidad conocidos actualmente del virus de la gripe, y la búsqueda y estudio de otros nuevos. El conocimiento de estos mecanismos facilitara la descripción de nuevas dianas terapéuticas para la infección por el virus de la gripe en el futuro.
-¿Qué otras líneas de investigación desarrolla en relación a la infección por virus de la gripe?
-La infección por el virus de la gripe A se ha asociado con complicaciones cardiovasculares importantes, además de alteraciones respiratorias. También se han descrito casos de muerte súbita en pacientes infectados, incluso sin la existencia de daño respiratorio aparente, que podría atribuirse a insuficiencia cardíaca. Se ha realizado una búsqueda exhaustiva de la presencia y la replicación del virus de la gripe en el corazón de pacientes infectados, pero rara vez se ha detectado una infección directa del tejido cardíaco por el virus. Estos datos hasta ahora sugieren que la patología cardíaca generada por el virus de la gripe se deriva esencialmente del daño pulmonar y la inflamación causada por la infección. Sin embargo, recientemente nuestro grupo ha demostrado, en colaboración con los cardiólogos Dr. Jalife y Dr. Filgueiras –investigadores del CIBERCV–, que las diferencias en la patogenicidad de algunos virus de la gripe humanos se correlacionan positivamente con su capacidad de replicar en los corazones, provocar cambios moleculares, causar trastornos de la conducción, e inducir la muerte súbita en un modelo animal in vivo.
-¿Tiene algún nuevo proyecto de investigación en previsión?
-Nuestro objetivo a corto y medio plazo consiste en el estudio de la patología cardíaca asociada al virus de la gripe, además de la patología respiratoria. Los datos preliminares obtenidos en nuestro laboratorio nos hacen pensar que la capacidad del virus de la gripe A para inducir daño cardíaco está relacionada con su capacidad para infectar, además de los cardiomiocitos, las células de Purkinje, que son las principales responsables de la conducción del impulso eléctrico en el corazón.
Precisamente, actualmente me encuentro en el Centro de Investigación de Arritmias, Medical School, University of Michigan, EEUU como investigador visitante. Aquí el grupo del Dr. Jalife, también miembro CIBER en el área Cardiovascular (CIBERCV) en España, posee las herramientas y tecnologías necesarias para evaluar esta hipótesis. Esta colaboración y adquisición de nuevo conocimiento permitirá que continuemos estos estudios posteriormente en España.
Exploraremos la relación entre la capacidad infecciosa de las células de Purkinje y la patogenicidad del virus de la gripe A. Los datos obtenidos serán útiles para inducir un cambio de paradigma en el tratamiento de las enfermedades cardíacas, considerando por primera vez que el daño cardiaco global causado por la infección del virus de la gripe puede ser consecuencia de la infección cardíaca directa además de los efectos derivados de la patología respiratoria.
También estamos abordando estos estudios de una manera multidisciplinar en colaboración con investigadores clínicos de CIBERES, como Patricia Muñoz y Cristina Prat, entre otros, y hemos iniciado colaboraciones con otros grupos de CIBERCV.
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